Acht jaar geleden is het onafhankelijk spionnennetwerk Citadel vernietigd door een nieuw syndicaat, Manticore. Spionnen Mason Kane (Richard Madden) and Nadia Sinh (Priyanka Chopra Jonas) weten nog net levend te ontsnappen, waarna hun geheugens zijn gewist. Acht jaar later vraagt voormalig collega Bernard Orlick (Stanley Tucci) Mason te helpen voorkomen dat Manticore een nieuwe wereldorde sticht.
