Ein Jahr nach "Das Schweigen der Lämmer" wird Clarice aus dem Labor für Verhaltensforschung abgezogen, um eine Reihe brutaler Morde zu untersuchen, und schließt sich einer von Generalstaatsanwältin Ruth Martin neu gebildeten FBI-Eliteeinheit an.

Clarice und das VICAP-Team reisen nach Bailyton, Tennessee, wo eine bewaffnete Milizgruppe einen Bundesagenten erschossen hat. Für Clarice bedeutet die Rückkehr in die Appalachen, sich schmerzhaften Kindheitserinnerungen zu stellen.

Clarice will herausfinden, wer den Auftragskiller angeheuert hat, der für die drei Flussmorde verantwortlich ist. Unter politischem Druck setzt Generalstaatsanwältin Ruth Martin Krendler unter Druck, ein schnelles Geständnis abzulegen.

Nach der Ermordung eines Verdächtigen in Buzzard's Point werden Clarice und dass VICAP von Krendlers Rivalen Anthony Herman untersucht, und als Ardelia als seine Assistentin angeworben wird, kommt es zu Spannungen zwischen den beiden Freunden.

Clarice wird von der Serienmörderin Marilyn Felker unter Drogen gesetzt und an ein Krankenhausbett gefesselt, wo sie gefoltert wird und durch Drogen Halluzinationen bekommt. Erlangt Clarice genug Klarheit, um eine brillante Ärztin zu überlisten?

Clarice, die wegen ihres Erlebnisses beurlaubt wurde, geht zu Ruth Martin, um wieder eingestellt zu werden, und sieht Catherine zum ersten Mal seit Buffalo Bill wieder. Ardelia und das VICAP-Team versuchen, den Helfer von Marilyn zu identifizieren.

Die Leiche eines vermissten Teenagers wird einbetoniert gefunden, und das VICAP-Team wird mit dem Fall betraut. Als Ardelia den Mord mit einem 12 Jahre alten ungeklärten Fall in Verbindung bringt, ermitteln Clarice und sie im Umfeld zweier Familien.

VICAP untersucht den Selbstmord eines ausländischen Studenten. Clarice fühlt sich dem Opfer emotional verbunden und hat eine unerwartete Verbindung zu einem Zeugen. Kendler sammelt heimlich eine DNA-Probe von dem Mann, der Clarice womöglich angriff.

Nachdem VICAP die Flussmorde mit einem Pharmaunternehmen in Verbindung bringt, sucht Clarice Hilfe bei Julia, einer widerwilligen Informantin. Währenddessen verlässt Catherine zum ersten Mal ihr Zuhause, um ihren Ex-Verlobten zu treffen.

Catherine Martin begibt sich nach Carney's Point in New Jersey, um Lila Gumb, die Mutter von Buffalo Bill, zu treffen. Clarice erkennt die einzigartige Verwandtschaft, die sie mit Catherine teilt, und meldet sich freiwillig, um sie zurückzuholen.

Clarice kommt dem Unternehmen auf die Spur, das hinter den Flussmorden steckt: Alastor Pharmaceuticals. Als Julia VICAP über den Verkauf des Unternehmens informiert, wendet sich VICAP an Alastor, um die Beseitigung belastender Beweise zu verhindern.

Clarice schlägt in einem Moment der Wut einen anderen Agenten und gibt dann bereitwillig ihre Dienstmarke und Waffe ab. VICAP deckt die ganze Wahrheit über die Flussmorde auf, gerade als Clarice sich in Lebensgefahr befindet... und ohne Verstärkung.

Nachdem VICAP die Geheimnisse von Alastor aufdeckte, wird Clarice in einer Tierversuchsanlage gefangen gehalten, wo sie Frauen findet, die von Menschenhändlern gefangen gehalten werden. VICAP und Ardelia machen sich gemeinsam auf die Suche nach ihr.