Viime kaudella Sam ja Dean Winchester kohtasivat tähänastisista haasteistaan suurimman: kaikkivoimaisen Darknessin ja Jumalan sisaren, joka toi heidän äitinsä takaisin elävien kirjoihin. 12. kaudella Winchesterit kilpailevat paennutta Luciferia ja brittiläisiä Men of Letters -henkilöitä vastaan, mutta heidän on myös opeteltava uudelleen, mitä on olla perhe kaikkien näiden vuosien jälkeen.
