Vakoilu, rikollisuus ja politiikka törmäävät nykypäivän Méxicossa. Nerokas mutta itsetuhoinen CIA:n agentti, hänen nuori ja kunnianhimoinen meksikonamerikkalainen suojattinsa ja kaupungin inspiroiva mutta salamyhkäinen pormestari kamppailevat vallasta, kun maailman murhaavin huumekartelli yrittää valloittaa kaupungin.

Wayne toimii Meksikon ja Amerikan yhteisen tietokeskuksen kanssa jäljittääkseen äskettäisestä verenvuodatuksesta vastuussa olevat sicariot. Isa ei noudata käskyä pysyä lähetystössä, vaan seuraa Guerreron kartellin johtolankaa. Lalo vaarantaa uransa taistelussa huumetutkinnan hallinnosta Meksikon presidentin kanssa.

Isa värvää ensimmäisen agenttinsa, tietolähteen, jolla on yhteyksiä kartelliin, mutta venyttää samalla eettisiä rajoja. Vierailija Waynen menneisyydestä tuo esiin epämiellyttäviä ja väkivaltaisia muistoja. Lalo vaarantaa suhteensa vaimoonsa nostaakseen raiskaussyytteet rikkaiden ja vaikutusvaltaisten lapsia vastaan. Bautistan suunnitelma kaupunkia varten alkaa selkiytyä.

Wayne, Isa ja Pamela ryhtyvät vaaralliseen tehtävään soluttautuakseen korruptoituneen pankkiirin luo, joka voi johtaa heidät Guerreron kartellin jäljille. Lalo ja Isa työskentelevät taidenäyttelyn parissa, mutta heidän vanhat konfliktinsa nousevat pintaan ja uhkaavat heidän ystävyyttään. Bautistan sicariot suorittavat salaperäisen tehtävän, jolla on kauhistuttavat seuraukset kaupungille.

Wayne, Isa ja Romero työskentelevät kuumeisesti pelastaakseen panttivangit. Lalo poliisivoimineen tekee samaa, mutta Lalolla on omat tavoitteensa. Bautista toteuttaa salaperäisen suunnitelman sicarioidensa kanssa. Wayne ja Isa tajuavat lopulta, miksi Bautista hyökkäsi kaupunkiin.

Edellisen jakson tapahtumat horjuttavat Laloa. Hän vie Isan matkalle sukunsa tilalle kaupungin ulkopuolelle, jolloin Isa saa tietää yhden Lalon suurimmista salaisuuksista. Sillä välin Wayne selvittää Bautistan heikkouden ja käyttää sitä asettaakseen tälle ansan, mutta Bautista asettaa oman ansansa.

Isa päättää katkaista välinsä Wayneen äskettäisen verenvuodatuksen takia ja ottaa sekä ammatillisen että henkilökohtaisen riskin. Wayne käy menneisyyden hahmon luona, ja takaumassa saamme tietää, miksi hän vihaa Bautistaa. Bautista tekee fyysisen ja henkisen matkan Guerreron kukkuloille ja tekee päätöksen, jolla on hirveät seuraamukset Lalolle ja koko Meksikolle.

Waynen salaiset tehtävät saavat vihdoin hänet vaikeuksiin, kun Isan sulhanen seuraa johtolankaa, joka voi viedä sekä Waynen että Isan vankilaan. Isan pitää luoda tekaistu agentti peitelläkseen Waynen huonon käytöksen. Bautista uhkaa Waynen henkeä, mutta salaperäisesti ja pahaenteisesti antaa hänen elää. Veronica alkaa tajuta totuuden avioliitostaan. Lalo likaa kätensä pahemmin kuin ikinä.

Lalo ottaa yhteen Guerreron kartellin kanssa kohtalokkain seuraamuksin. Waynen riskialtis epätoivoinen yritys saa hänet ja Isan veriseen konfliktiin Pohjoisen liiton kanssa. Isa ja Lalo tekevät johtopäätöksen suhteestaan.

Edellisen jakson jälkimainingeissa Wayne, Isa, Veronica ja Lalo tekevät johtopäätöksiä elämistään ja suhteistaan. Kauden lopussa aiemmat liittoumat on tuhottu ja uusia luodaan. Päähahmojemme täytyy valmistautua sotaan, jossa on uudet taistelulinjat.