Spionage, brottslighet och politik möts i dagens Mexico City. En lysande men självdestruktiv CIA-agent, hans unga och ambitiösa mexikansk-amerikanska skyddsling och stadens inspirerande men hemlighetsfulle borgmästare kämpar alla för makten då staden invaderas av världens mest mordiska narkotikakartell.

Wayne arbetar med det mexikansk-amerikanska “Fusion Centre“ för att spåra de Sicarios (lönnmördare) som är ansvariga för den senaste tidens blodspillan. Isa trotsar order om att stanna kvar på ambassaden och följer istället ett spår som leder till Guerrerokartellen. Lalo äventyrar sin karriär när han kämpar mot den mexikanska presidenten om kontrollen över narkotikautredningen.

Isa rekryterar sin första “tillgång“, en källa med anknytning till kartellen, men tänjer därmed på etiska gränser. En besökare från Waynes förflutna gräver fram otrevliga och våldsamma minnen. Lalo riskerar sitt äktenskap för att driva en våldtäktsåklagan mot ungdomar från rika och mäktiga familjer. Bautistas plan för staden blir dessutom alltmer tydlig.

Wayne, Isa och Pamela ger sig in på ett farligt uppdrag att infiltrera en korrumperad bankman som kan leda dem till Guerrerokartellen. Lalo och Isa börjar trivas tillsammans medan de arbetar med en konstutställning, men tidigare konflikter blossar upp igen och hotar deras vänskap. Och Bautistas lönnmördare genomför en mystisk operation som får hemska konsekvenser för staden.

Wayne, Isa och Romero arbetar frenetiskt för att frita gisslan. Lalo och hans polisstyrka gör detsamma, men Lalo har en egen agenda. Bautista genomför en mystisk plan som involverar hans lönnmördare. Wayne och Isa inser så småningom med fasa varför Bautista har invaderat staden.

Lalos lider fortfarande av sviterna från händelserna i förra avsnittet. Han tar med Isa på en resa till familjens gård utanför staden, där Isa får reda på en av Lalos största hemligheter. Samtidigt upptäcker Wayne Bautistas svaghet och använder den för att gillra en fälla åt knarkkungen. Men Bautista håller också på att gillra en fälla.

Isa bryter med Wayne efter den senaste tidens blodspillan och börjar agera riskabelt, både i arbetet och privat. Wayne besöker någon från sitt förflutna och via återblickar får vi veta de tragiska orsakerna till hans hat mot Bautista. Bautista ger sig ut på en fysisk och andlig resa till Guerrero-bergen och tar ett beslut som kommer att få fruktansvärda konsekvenser för Lalo och Mexiko.

Waynes ljusskygga operationer slår till slut tillbaka på honom och Isas pojkvän följer ett spår som kan få både Wayne och Isa i fängelse. Isa måste skapa en falsk tillgång för att täcka upp för Waynes felsteg. Samtidigt hotar Bautista Wayne till livet, men låter honom mystiskt men olycksbådande gå. Veronica börjar inse sanningen om sitt äktenskap, och Lalo smutsar ner sina händer mer än någonsin.

Lalo drabbar samman med Gerrerokartellen vilket får en ödesdiger utgång. Wayne tar en stor risk vilket försätter honom och Isa i en blodig konflikt med Northern Federation. Och Isa och Lalo kommer till en insikt om sitt förhållande.

I efterdyningarna från föregående avsnitt kommer Wayne, Isa, Veronica och Lalo till nya insikter om sina liv och förhållanden. Till säsongsavslutningen har tidigare allianser upplösts och nya håller på att byggas upp. Våra huvudkaraktärer måste rusta för krig med nya utristade krigslinjer.