Midge Maiselin elämä sujuu vuoden 1958 New Yorkissa: mies, lapset ja elegantit jom kippur -illalliset Upper West Sidella. Kun elämä yllättäen muuttuu, hänen pitää päättää, missä muussa hän on hyvä. Kotirouvasta stand up -koomikoksi muuttuminen on hurja haaste kaikille muille paitsi hänelle. The Marvelous Mrs. Maisel on Gilmore Girlsin tekijän, Amy Sherman-Palladinon, käsikirjoittama ja ohjaama.

Midgen elämä on syöksykierteessä Joelin lähdettyä. Midgen ja Joelin vanhemmat riitelevät yrittäessään pitää perheen koossa. Susie yllyttää Midgen takaisin lavalle ja löytämään oman äänensä.

Toisen pidätyksen jälkeen Midgellä on ongelmia lain kanssa, joten hänen on pakko luottaa Susien asiantuntemukseen. Abella on Moishelle kiintoisa ehdotus. Lenny Bruce tarjoaa epätavanomaista inspiraatiota Midgen esitystä varten.

Midge ottaa uusia askeleita jättäen taakseen ennen niin täydellisen elämänsä. Susie tutustuttaa Midgen New Yorkin komediaklubien maailmaan. Rose pitää hieman liikaa Midgen uusista asumisjärjestelyistä.

Midge sukeltaa uuden työn maailmaan ja saa samalla hauskoja ystäviä. Susie jatkaa yrityksiään edistää Midgen uraa, mutta kärsii pari takaiskua. Sekä Midge että Joel kokevat uusien elämäntilanteidensa haittapuolet.

Midge löytää itselleen uudenlaisen yleisön Susien harmiksi. Abelle tarjotaan suurta tilaisuutta. Weissmanit kokoontuvat perheillalliselle. Susie osoittaa viimein managerin taitonsa.

Susien avustuksella Midge parantelee esitystään Gaslightissa. Abe yllättää naiset illallisvieraalla, mikä saa Rosen tunteet syöksykierteeseen. Joel tavoittelee ylennystä ja tekee uuden suunnitelman. Midge saa aikaan skandaalin tavattuaan arvostetun koomikon.

Ensimmäisen kauden viimeisessä jaksossa Midge ja Susie yrittävät selvitellä seurauksia Midgen nolattua kuuluisan koomikon esityksessään. Weissmanien taloudessa tilanne on yhä kireä, ja Rose tekee pari suurta muutosta. Midge ja Joel palaavat yhteen Ethanin syntymäpäivää varten.