För åtta år sedan förstördes Citadel, en oberoende global spionbyrå, av ett nytt syndikat, Manticore. Med sina minnen utplånade undkom elitagenterna Mason Kane (Richard Madden) och Nadia Sinh (Priyanka Chopra Jonas) knappt med sina liv. Åtta år senare ber Masons tidigare kollega, Bernard Orlick (Stanley Tucci), om hans hjälp för att hindra Manticore från att upprätta en ny världsordning.
