Peter Parker (Tobey Maguire) akhirnya mendapatkan gadis impiannya, Mary Jane Watson (Kristen Dunst) dan New York City tenggelam dalam histeria Spider-mania! Tapi saat simbion alien asing aneh mengubah kostum Spider-Man menjadi hitam, sisi paling kelam dirinya muncul mengubah kepribadian Spider-Man. Spider-Man akan menghadapi pertarungan hebat dalam hidupnya melawan kombinasi penjahat mematikan...
