I anden sæsons premiere, går Midge på scenen foran et udenlandsk publikum, mens Abe og Rose befinder sig i en ny verden. Susie oplever konsekvenserne af at have et dårligt ry i branchen, mens Joel omgrupperer efter at have sagt sit arbejde op.

Midge og Susie fortsætter med at opbygge Midges stand-up karriere på trods af Midges modstand mod at fortælle sin familie og venner om det. Abe og Rose nyder en ny livsstil. Joel tilbyder nogle forretningsråd til sine forældre og forsøger at gøre tingene gode igen med Midge.

Midge sætter sine upåklagelige planlægningsevner på prøve, da hun hjælper Mary med hendes specielle dag. Joel forsøger at holde økonomien stabil hos Maisel & Roth og ender med en skattejagt. Midges stand-up karriere blomstrer, men Susies økonomi får et hug. Tilbage på Columbia finder Rose sig ude af sin komfortzone, når hun går til undervisning.

Familien Weissman ankommer i Catskills til deres årlige sommerferie og forsøger at vende tilbage til velkendte mønstre. Sladder om Midges og Joels separation får Rose til at blande sig i sin datters kærlighedsliv. Susie tilpasser sine sommerplaner i et forsøg på at holde sin og Midges karrierers momentum i gang.

Sommersæsonen på Steiner Mountain Resort fortsætter, og Moishe og Shirley slutter sig til gruppen, hvilket forstyrrer Abes fred. Susie forsøger at holde afstand til en ny ven og samtidig holde en lav profil på feriestedet. Midge benytter sig af muligheden for at gøre tingene gode igen hos B. Altman.

Med Midges hemmelighed, der nu er afsløret for Abe, er spændingerne mellem dem større end nogensinde. Sommeren nærmer sig slutningen med Susie fuldt fordybet i sin Steiner-persona, og Joel overvejer et liv som ungkarl. Rose udnytter Astrids skrøbelige tilstand for at lære nogle overraskende oplysninger om Noah.

Benjamin åbner Midges øjne for New Yorks kunstscene, og hun ender med vide mere om kunst, end hun havde forestillet sig. Maisel- og Weissman-familierne spiser en spændingsfyldt Yom Kippur-middag sammen på jubilæet for Joels og Midges separation. I mellemtiden går en tilbageholdende Susie til sin familie for at få hjælp til at fremme sin karriere.

Midge og Susie gør sig klar til deres første roadtrip og lærer hurtigt, at dynamikken på en turne er mere udfordrende, end de havde regnet med. Tilbage i New York er det forretning som normalt, mens Midge er væk, hvilket får hende til at spekulere på, om hendes nye liv er værd at ofre sit hjem for.

Susie skaffer Midge hendes første optræden på tv, men deres sejr er kortvarig, når de indser, at Midge bliver straffet for hendes fortid. Abe er i stigende grad ulykkelig i sit drømmejob hos Bell Labs, og Joel fortsætter med at drukne i arbejde i sene aftener hos Maisel & Roth.

Midge og Rose begynder at planlægge Midges fremtid, mens Benjamin forsøger at imponere Abe. Joel er stresset over sit næste skridt, mens Abe selv har nogle store beslutninger foran sig. I mellemtiden forsøger Susie at glatte tingene ud med Midge.