I fjerde sæson kommer Monk tættere på sin nye assistent Natalie (Traylor Howard), en enlig mor, der ikke bare hjælper Monk med hans hæmmende fobier, men også med at opklare forbrydelser. Et opgør med Monks rival, privatdetektiven Marty Eels (Jason Alexander) sætter den nye sæson i gang, en sæson der også giver indblik i detaljer fra Monks fortid.