I New York i 1958 går Midge Maisels liv på skinner med mann, barn og elegante jom kippur-middager i leiligheten i Upper West Side. Når livet tar en overraskende vending, må hun bestemme seg for hva mer hun er god til. Å gå fra å være husmor til å bli stand-up-komiker virker sprøtt for alle utenom henne. Mirakuløse Mrs. Maisel er skrevet og regissert av Amy Sherman-Palladino (Gilmore Girls).

Midges liv snus på hodet etter at Joel forlater henne. Midges og Joels foreldre krangler med hverandre mens de prøver å holde familien samlet. Susie overtaler Midge til å gå opp på scenen igjen og finne stemmen sin.

Etter enda en arrestasjon får Midge problemer med loven, noe som tvinger henne til å ty til hjelp fra Susie. Abe går til Moishe med et interessant tilbud. Lenny Bruce tilbyr ukonvensjonell inspirasjon til Midges stand-up-nummer.

Midge begynner å komme seg over det en gang så perfekte livet sitt. Susie viser Midge hvordan ting fungerer rundt om på New Yorks stand-up-klubber. Rose fryder seg hakket for mye over Midges nye boforhold.

Midge hopper ut i en ny jobb og skaffer seg noen merkelige venner underveis. Susie fortsetter med sitt iherdige forsøk på å hjelpe Midges karriere fremover, men blir rammet av et par hindringer. Både Midge og Joel opplever ulempene ved sine nye livsstiler.

Midge finner seg et nytt publikum å opptre for, noe som ergrer Susie. Abe blir tilbudt sitt livs opplevelse. Weissman-familien samles til familiemiddag. Susie får endelig vist frem manager-ferdighetene sine.

Med Susies hjelp finpusser Midge stand-up-nummeret sitt til Gaslight. Abe overrasker damene med en middagsgjest, noe som gjør Rose svært emosjonell. Mens Joel jobber seg mot en forfremmelse, legger han en ny plan. Midge skaper ståhei etter et møte med en svært høytstående komiker.

I sesongavslutningen håndterer Midge og Susie etterdønningene av Midges improviserte slakt av en kjent komiker. Spenningen er fortsatt høy hjemme hos Weissman-familien når Rose tar noen tøffe tak. Midge og Joel gjenforenes i Ethans bursdagsselskap.